化学药

从上个世纪90年代起，就一直致力于Calanolide A及其类似物的全合成和结构优化方面的研究工作，并取得了较大的进展。前期研究显示，11-去甲-12-羰基-calanolide A具有与天然产物相当的抗HIV-1生物活性，但治疗指数比（+）- Calanolide A明显提高。随后，围绕11-去甲-12-羰基-calanolide A进行化学修饰和结构改造，构建了天然产物化学库。对其中的近200个Calanolide A的类似物及关键的中间体的生物活性筛选后确定,化合物F18体外抗HIV-1活性及治疗指数均比天产物高10倍以上。经多次体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。

用于：类 别： 化学药品第1.1类 适 应 症： 抗艾滋病 剂 型： 片剂

进 度： 已完成临床前研究，准备申报I期临床试验 知识产权: 已申请国内国际专利 （一）、药学研究: 1 化学合成： 完成公斤级合格原料药（纯度>98.5%）的合成工艺研究 2 质量控制：已完成 3 剂型： 片剂 4 规格： 50mg/片 （二）、药理毒理研究： 1、药效学研究：体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。 2、毒理研究：急性毒性实验中，昆明小鼠灌胃给药研究表明，F18最大给药剂量4640mg/kg下未见毒性，两周内小鼠体重增长正常，提示该化合物急性毒性非常低。长期毒性以及致畸、致突变试验正在进行。 3、药代：动物体内药代动力学实验的结果发现，化合物F18具有较好的口服生物利用度及体内清除率：大鼠口服F18（50mg/kg）后15min血中即可测到原型药，显示其在动物体内吸收很好；达峰浓度为336.1ng/ml， 达峰时间为8h，半衰期为3.8h。另外，大鼠口服F18的生物利用度大于30％。

创新性： 目前市场上仅有5种非核苷类逆转录酶抑制剂用于艾滋病治疗，且均有明显的耐药性。另外，现在市场上还没有来源于天然产物的抗艾滋病药物。本项目主要优点是F18是天然产物Calanolide A（吡喃型香豆素类化合物）的类似物，结构上完全不同于其他的HIV-1逆转录酶抑制剂，具有独特作用机制以及毒性低的特点。与天然（+）-calanolide A相比，F18减少了两个手性中心，工业合成大大简化，并实现了公斤级的合成中试规模。F18其体外抗HIV-1活性（EC50=7.4nM）及治疗指数均(TI=1417)均比（+）-calanolide A高10倍以上。F18的抗HIV-1生物活性与上市药物奈韦拉平相当，对临床主要的耐药病毒株Y181C也具有很高的抑制作用。F18的主要耐药突变位为L100I，与其它核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等临床用药耐药位点不同，无交叉耐药性，同时具有显著协同作用的特点。 市场及其环境分析： 联合国相关报告指出，要实现到2010年所有艾滋病病毒感染者均得到治疗的目标，国际社会需要再投入250亿美元。在巴西、中国、印度、南非和泰国，由于HIV／AIDS人数激增，市场需求亦在迅速扩大。相关数据显示，抗艾滋病药物市场规模正在迅速膨胀，艾滋病药物的年销量增长率约为13%～15%。而目前我国使用的20余种抗艾滋病药物均为仿制品，尚无中国自主知识产权药物。因此，抗艾药品市场潜力巨大，并且申报抗艾药品目前几乎都可以得到药监部门“速批”。 中国政府计划在今后几年投入700亿元用于防治艾滋病，在抗艾药国产化后，如果按照每位病人每年所用药物价格为5000元人民币计，单单在中国的市场空间就至少有50亿元／年。

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