化学药

DL0309是来源于民族药滇白珠天然产物衍生物，现已经人工合成并实现产业规模。滇白珠Gaultheria yunnanensis Rehd.为杜鹃花科白珠树属植物云南白珠树，以根或枝叶入药，为白族、侗族、傈族、苗族、纳西族、水族、瑶族、壮族、布依族等9 个民族习用药，始载于明初的《滇南本草》（1459 年)，《中国民族药志》和《中药大辞典》均有记载。滇白珠具有清热解毒、活血化瘀、祛风除湿、顺气平喘的功能。民间主要用于治疗风湿性关节炎，此外还可以用于眩晕、闭经、风寒感冒、咳嗽、哮喘等疾病的治疗。 鉴于滇白珠中含有大量水杨酸类的衍生物，我们推测这些水杨酸类化合物可能是滇白珠用于治疗风湿性疾病的物质基础，对其系列提取物进行了抗炎作用评价，并获得DL0309具有最好的药理活性，该化合物为新的水杨酸衍生物。研究证明，DL0309显示出很好的抗炎镇痛作用，而最主要的优势是其胃肠道副作用明显小于目前的非甾体抗炎药，作用维持时间长。是一种潜在的新型非甾体抗炎药，所以具有很好的开发前景。 作用机理研究： DL0309属于非甾体抗炎药，我们研究显示该药可能通过2条途径发挥抗炎作用，一方面是通过非选择性的抑制COX酶活性，发挥抗炎作用；其次DL0309还通过抑制NF-KB信号通路的激活，抑制了P65蛋白的核转位，从而抑制了炎性相关因子的基因转录生成，发挥抗炎作用。

用于：类 别： 化学药品第1.1类 适 应 症： 类风湿性关节炎 剂 型： 片剂

进 度： 临床前研究 知识产权: 已申请国内国际专利 （一）、药学研究: 1、化学合成： 已完成化学合成中试放大工艺路线，4步反应即可合成DL0309。 2、质量控制： 建立了原料药及制剂的质量标准，进行了稳定性考察。 3、剂型： 片剂 4、规格： 300mg/片 （二）、药理毒理研究： 1、药效学研究： 本项目已经完成了针对类风湿性关节炎的一些药效学评价，小鼠、大鼠耳肿胀实验、足肿胀实验、棉球肉芽肿实验，结果显示DL0309对急性炎症有很好的抗炎作用。同时也进行了镇痛作用的醋酸扭体实验、热板实验等，发现DL0309对周围性和化学刺激性疼痛有一定的镇痛作用。 现在已经完成了DBA/1小鼠的胶原诱导的关节炎模型和佐剂诱导的大鼠关节炎模型，临床评分结果显示DL0309具有很好的抗关节炎作用，X光片摄片显示DL0309能够保护关节部位软骨，病理结果显示DL0309能够抑制骨关节部位滑膜的炎症。 2、一般药理和毒理研究： 本项目已经完成了一般药理毒理学研究的全部内容。 DL0309对Ames试验、骨髓微核试验、中国仓鼠肺成纤维细胞试验均无影响，大鼠I试验结果显示DL0309对雌雄大鼠均未出现明显的亲代一般毒副反应，对高剂量组雌雄大鼠体重增长有减缓影响，对雌雄大鼠摄食量均无明显影响；大鼠II段试验结果显示，DL0309除对妊娠大鼠（仅高剂量组）体重增长有减缓影响外，未见其他明显母体毒性；对胎仔生长及骨骼发育有延缓或异常影响（高、中剂量组），未见其他明显胚胎-胎仔发育毒性。DL0309对母体一般状况和子代发育的安全剂量为325mg/kg。 小鼠急毒注射最大耐受剂量是5g/kg，口服是10.67g/kg；大鼠急毒注射最大耐受剂量是2g/kg，口服是8g/kg；SD大鼠连续一个月分别经口给予DL0309 2000、1000和500mg/（kg?d）剂量，未出现明显的毒副反应，溶媒对照组在整个试验过程中未见任何异常，中毒靶器官未明显显示，毒副反应出现剂量为2000mg /（kg?d），无反应剂量小于1000mg /（kg?d）。 Beagle犬连续28 d分别经口给予 DL0309 2.4、1.2和0.6 g/(kg?d)剂量，对犬的一般行为、体重、体温、摄食均无明显影响，也未引起动物死亡。三个剂量组对血液学、血液生化学、眼科、心电图、尿液和脏器重量系数各指标均无明显影响，与对照组相似。中毒靶器官未显示。无毒（影响）剂量为2.4 g/(kg.d)。 3、药代：已全部完成了大鼠和犬的体内药代动力学研究内容。

创新性： 本项目的主要创新及特色是具有非常小的胃肠道副作用，等摩尔大剂量单次给予大鼠阿司匹林和DL0309后，解剖大鼠胃，观察胃黏膜发现阿司匹林组有明显的黏膜出血和溃疡，而DL0309组则几乎没有任何的副作用，这一点我们在药效学评价和大鼠长毒试验也得到了证实。 市场及其环境分析： 风湿和类风湿性关节炎等是一类重要的自身免疫性疾病,我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5‰左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。目前,主要的治疗药物为非甾体类抗炎药(NSAIDs),此类药物效果显著，但副作用也非常明显。 NSAIDs是一类具有抗炎解热镇痛作用而非类固醇结构药物，自阿司匹林上市以来已有百余年的历史，是目前世界上应用最广泛、最畅销的药物之一。特别是近年来的研究发现，NSAIDs 可用于治疗心血管疾病，降低某些癌症及阿尔采末病的发病率，使NSAIDs 的应用更加的广泛。然而，现有的非甾体抗炎药又往往表现出非常严重的副作用，长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃肠道不良反应。据美国FDA统计，服用非甾体抗炎药是引起严重药物不良反应最多的原因之一，有30％的患者因服用非甾体抗炎药而出现持续胃部不适，其中超过10％的患者因不堪忍受这些副作用而不得不中断药物治疗。所以加速研究新型的NSAIDs成为医学和药学领域研究的重点之一。 非甾体类抗炎药的应用非常广泛，产生的经济价值也非常巨大。在美国，医生每年开出约7000 万张NSAIDs 处方，并且每年有300 亿片非处方NSAIDs 售出，在欧洲NSAIDs 占所有处方药的7.7％，若将非处方药也计算在内则更多。所以，新型NSAIDs将会具有巨大的社会效益和广阔的经济效益。 本项课题所研究非甾体类抗炎药――DL0309，作为一种新型的NSAIDs，不仅治疗效果明显，而且因为其特殊的体内代谢方式，副作用大大降低，所以具有很好的研究与开发前景。

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