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四川大学华西医院研究证明构建生物正交可激活前药一体化方法的肿瘤治疗效果

发布时间：2024-04-23 16:04:34

四川大学华西医院研究构建了一类生物正交可激活的多肽-前药偶联物（PDC）的新方法，并在小动物肿瘤模型上，证明了该前药设计方法的治疗效果和安全性。

该研究将一类烯基四嗪衍生物（voTz）作为一体化试剂，一端可模块化地与药物活性官能团相连，获得前药分子；乙烯基部分可化学选择性标记多肽半胱氨酸侧链巯基，制备生物正交可激活的多肽-前药偶联物（PDC）。这些稳定的PDC可选择性地与靶细胞结合，促进前药摄取；随后的生物正交断键反应可实现前药激活。该策略在对肿瘤细胞的药效和对正常细胞安全性方面，都优于传统小分子母药。
研究首先以模型探针筛选出前药构建的最优条件，并合成获得了多种多肽偶联物。这些多肽偶联物均具有良好自组装性能、稳定性、快速生物正交动力学特征和良好的释药能力。随后利用RGD-FL的荧光性质，实现在活细胞内逐步进行药物释放的过程。在此基础上，进一步探索了前药RGD-Dox和RGD-SN-38对肿瘤细胞的杀伤效果。结果表明，这种生物正交前药激活策略，对靶细胞的治疗效果和对正常非靶细胞的安全性均高于传统小分子母药。
在细胞层面得到药效验证后，研究探索了RGD-Dox对皮下B16F10黑色素瘤模型小鼠的肿瘤抑制效果。4个疗程后，与PBS对照组相比，Dox组一定程度上抑制了肿瘤生长，但导致小鼠体重的明显下降，HE染色也显示出轻微的心脏毒性。相比之下，可激活的PDC治疗组的小鼠可维持稳定体重，同时显示出显著肿瘤生长抑制，抑制率达87.6%，进一步表明该前药激活策略在治疗方面的优越疗效和安全性。（信息来源：四川大学华西医院）

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