四川大学华西医院通过基因编辑，构建了两种突变p53荧光融合蛋白报告基因鼠，在包括脑瘤、肉瘤、淋巴瘤等多种恶性实体瘤模型中，实现在病理正常组织中对低丰度癌前细胞的特异性标记、示踪和靶向干预，为研究肿瘤早期演进和调控机制提供了重要工具。
前移癌症诊疗的时间窗口有望显著提高癌症患者的5年生存率。但由于临床上大部分肿瘤的癌前病变样本缺乏，肿瘤发生进程中肿瘤起始细胞、癌前细胞如何动态演化形成高度异质的终末期肿瘤长期处于黑匣子状态。TP53抑癌基因在50%以上肿瘤中突变（mutp53），在包括癌前细胞在内的恶变细胞中高积累，具有作为癌前细胞标志物的潜力。
该研究通过基因编辑敲入p53位点，成功构建两种原位mutp53荧光融合蛋白报告基因鼠p53mCherry和p53R172H-Akaluc，可分别用于mutp53高积累细胞的流式分选和深层组织微量细胞活体成像示踪。研究进一步建立了多种mutp53驱动的转基因小鼠肿瘤模型，在包括脑瘤、肉瘤、淋巴瘤等多种恶性实体瘤模型中，证明该两种融合蛋白的高积累能在体内特异性标记终末期肿瘤和低丰度癌前细胞，可在肿瘤形成前1~2个月（相当于人类年龄4-8年）、组织病理无明显异常、癌前细胞比例小于千分之一情况下，特异性标记、区分mutp53高积累的癌前细胞及其微环境细胞，并追踪肿瘤发生发展全过程。
在此基础上，研究聚焦mutp53经典模型——恶性淋巴瘤进行研究范式探索。通过流式分选、单细胞转录组分析和克隆分析，发现mutp53高积累的癌前细胞表现出独特基因组和转录组特征，且显著上调氨基酸转运、代谢等促癌基因、通路。采用已进入I期临床的氨基酸转运抑制剂JPH203早期靶向癌前细胞，可有效预防恶性淋巴瘤发生。
该研究创建了mutp53荧光融合蛋白报告基因鼠，建立了多种免疫正常小鼠肿瘤发生模型，通过mutp53分子功能的可视化实现了在多器官病理正常组织中对低丰度癌前细胞的标记、示踪和靶向干预，为理解肿瘤发生早期阶段的演进和调控机制提供了重要工具。由于p53突变在人类肿瘤中广泛存在，也在很多小鼠肿瘤模型中作为驱动突变，该研究范式可推广应用于研究更多肿瘤类型的早期演进机制。（信息来源：四川大学华西医院）
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