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温州医科大学发现FGF信号激活全新范式
发布时间:2023-06-20 15:34:19

温州医科大学李校堃等最新研究,揭示了Klotho蛋白和硫酸乙酰肝素(HS)作为共受体协同介导内分泌人成纤维细胞生长因子(FGF)结合成纤维细胞生长因子受体(FGFR),形成不对称1:2 FGF–FGFR二聚体,激活下游信号通路的分子机制。该研究清晰展示了Klotho蛋白及HS在FGF23相关信号传导过程中的共受体作用机制,为糖尿病,慢性肾病等代谢性疾病的药物研发,提供了重要的结构信息。

      该研究发布了三个双重共受体协同作用下,形成的FGF23-FGFR四元复合物(FGF23-FGFR1c-αKlotho-HS,FGF23-FGFR3c-αKlotho-HS,FGF23-FGFR4-αKlotho-HS)冷冻电镜结构。三个结构都显示出相同的不对称1:2:1:1 FGF23–FGFR–Klotho-HS四元复合物,HS使1:1:1的FGF23-FGFR–Klotho三元复合物能募集一个单独的FGFR(第二个FGFR)从而诱导受体不对称二聚化激活。
      同时,基于细胞层面的验证发现,该受体二聚化激活不对称模型可推广到旁分泌FGF,有别于传统的FGFR二聚化激活的对称模型。在传统认知中,旁分泌FGF一直被认为是通过两个FGF,两个FGFR及肝素分子,以2:2对称模式相互结合形成功能性二聚体从而激活下游信号通路调控发育,分化,增殖,再生等生命过程,该研究提出的FGFR非对称激活模型丰富了FGF调控信号的理论认知,拓展了FGF领域的认知边界,为FGF药物尤其是代谢性疾病药物的精准设计提供了全新研究范式。
      此外,三个冷冻电镜结构显示,FGFR与FGFR间及FGF23与第二个FGFR之间的相互结合区域在三个不同的FGFR之间保持高度保守,提示不同的FGFR间,可能通过不对称的二聚化模型形成异源二聚体。
      为验证这一猜测,研究构建了分别缺失部分FGF23结合能力的FGFR4及FGFR1c受体,这两个突变的受体单独均无法实现二聚化激活,而当将其共同表达于同一个细胞中时,两者可形成异源二聚体FGF23-FGFR4-FGFR1c-αKlotho,激活下游信号。(信息来源:温州医科大学)

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