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四川大学发现循环肿瘤细胞免疫逃逸新机制

发布时间：2023-02-07 16:52:04

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室联合四川大学华西医院，研究发现了循环肿瘤细胞（CTCs）与自然杀伤（NK）细胞间新的免疫检查点分子对HLA-E:CD94-NKG2A，阐明了CTCs逃避宿主免疫监视的新机制，进而提出靶向免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A抑制肿瘤转移的治疗策略。

为研究CTCs的转移机制，研究以胰腺导管癌（PDAC）肝转移为模型，利用单细胞转录组测序技术刻画了PDAC原发灶肿瘤、CTCs和肝转移灶肿瘤微环境的转录普特征，基于CellPhoneDB分析了原发灶肿瘤细胞、CTCs和转移灶肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用，鉴定出CTCs与NK细胞间特异性的免疫检查点分子对HLA-E:CD94-NKG2A。
体内外实验证明，利用anti-NKG2A的阻断抗体或hHLA-E阻断该免疫检查点分子对的结合，可有效抑制肿瘤转移，表明HLA-E:CD94-NKG2A是CTCs与NK细胞间的一个新型的免疫检查点分子对。
进一步的分子机制研究发现，血小板来源RGS18通过AKT-GSK3β-CREB信号通路驱动CTCs中HLA-E的表达上调。研究发现CTCs可内吞血小板，并获得RGS18基因，帮助CTCs逃避NK细胞的免疫监视。该发现颠覆了既往认为血小板黏附在CTC表面保护CTCs的认知，为研究血小板促进肿瘤转移提供了新思路。
该工作的主要创新点包括：
1）发现血液循环、原发灶和转移灶肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用显著不同。
2）发现CTCs通过免疫检查点分子对HLA-E:CD94-NKG2A逃避宿主免疫监视的新机制。
3）证实阻断免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A可抑制肿瘤转移，为治疗肿瘤转移提供了新的靶点。
4）发现CTCs通过内吞血小板获得RGS18基因，上调免疫检查点HLA-E的表达，从而逃避NK细胞免疫监视。（信息来源：四川大学）

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