科学家发现细胞焦亡的时空调节机制 - 学术前沿

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科学家发现细胞焦亡的时空调节机制

发布时间：2024-04-09 16:50:13

中国科学院上海有机化学研究所，研究揭示了一种由S-棕榈酰化-去棕榈酰化接力所介导的细胞焦亡调控机制。这种接力机制以时空依赖的方式控制Gasdermin D蛋白（GSDMD）的剪切、质膜转位和寡聚。为以蛋白棕榈酰化动态修饰为靶点开发药物治疗感染性疾病策略，提供了科学依据。

S-棕榈酰化是一种通过硫酯键将棕榈酸共价连接到蛋白质半胱氨酸残基上的翻译后修饰，可增加蛋白质的疏水性，从而调控蛋白质的膜易位、膜结合、构象变化、稳定性及与其他蛋白质的相互作用等过程。多种刺激可触发蛋白质发生棕榈酰化和去棕榈酰化，以类似于蛋白质磷酸化和泛素化的方式调节蛋白质的功能。
该研究发现，在细胞焦亡过程中，鼠源GSDMD在氨基末端结构域的保守Cys192残基上，发生可逆性S-棕榈酰化修饰。在巨噬细胞中，多种刺激均会诱导GSDMD发生棕榈酰化，该过程由棕榈酰转移酶DHHC7介导。这种修饰增强了GSDMD与caspase蛋白酶的相互作用，促进了GSDMD剪切。进一步分析发现，棕榈酰化能在空间上，促进剪切后形成的活性GSDMD-NT从细胞质易位到细胞质膜上。
敲除具有去棕榈酰化作用的酰基硫酯酶APT2，可抑制细胞焦亡，不影响GSDMD的剪切及GSDMD-NT的膜易位。分析发现，GSDMD-NT可由定位于细胞质膜上的APT2去除棕榈酰基团，释放出Cys192残基，促进修饰如活性氧ROS对Cys192位点的氧化作用，从而介导GSDMD-NT寡聚。表明GSDMD的棕榈酰化和去棕榈酰化，均有助于促进细胞焦亡。小鼠试验显示，抑制棕榈酰化或去棕榈酰化，均可有效保护其免受脂多糖LPS诱导的脓毒性休克，并能以GSDMD依赖的方式增加小鼠对细菌感染的敏感性。（信息来源：生物世界）

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