同济大学医学院附属东方医院最新研究，为肿瘤代谢与DNA损伤修复之间的联系提供了新的理论依据，也为克服肿瘤耐药提供了潜在的靶点和策略。
     研究发现，乳酸通过诱导DNA损伤修复关键蛋白——减数分裂重组蛋白11（MRE11）发生乳酸化修饰，促进同源重组修复（HR），导致化疗耐药的分子机制和生物学作用。
      为解析肿瘤的耐药性的分子机制，研究首先通过分析癌症基因组图谱数据库，发现催化乳酸产生的关键代谢酶——乳酸脱氢酶A低表达与HR下调显著相关，暗示乳酸或者乳酸化修饰可能参与了HR调控。进一步研究发现，提高细胞的乳酸化水平，可促进HR修复，导致肿瘤细胞对化疗药物耐受。
      研究发现，MRE11（一种核酸酶，对起始DNA末端切割和同源重组修复具有重要的调控作用）能在乙酰转移酶CBP的催化下发生很强的乳酸化修饰。通过筛选和质谱分析，证实K673是MRE11发生乳酸化修饰的位点。研究还发现，高水平MRE11 K673乳酸化修饰促进了MRE11与DNA的结合，从而促进DNA末端切割和同源重组修复导致化疗耐药。使用特异性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修饰，能显著增强铂类或PARP抑制剂化疗药物对肿瘤的杀伤效果。结果表明，抑制MRE11 K673乳酸化修饰是一种潜在的提高化疗效果的策略。（信息来源：健康界）