2018年1月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了题为“Rejuvenating Regenerative Medicine Regulation”的评述文章（全文中译将于2月16日上线《NEJM医学前沿》app及官方网站），介绍了美国商业干细胞治疗机构打政策擦边球，将一些未经严格的临床研究而证明安全、有效的干细胞产品用于临床治疗，并对患者造成了严重伤害。因此，美国食品药品管理局（FDA）针对这一乱象，于2017年12月制定了更细致和严格的干细胞产品监管的规范性文件，明确将干细胞产品纳入“生物类”药品进行监管和审批，从而增加了干细胞产业准入门槛，而该文章的作者也支持FDA的做法。

干细胞具有自我复制、更新和多向分化潜能等特性，给免疫性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等人类重大疾病的治疗提供了新的希望，具有广阔的发展前景。近年来，《科学》（Science）杂志连续两次将干细胞研究列为世界十大科学问题之首，干细胞研究还在2007年和2011年获得诺贝尔生理学或医学奖。

干细胞治疗主要包括利用胚胎干细胞或iPSC（诱导多能干细胞）细胞治疗和成体干细胞治疗两大类。目前全球胚胎干细胞和iPSC的临床研究不到10项。胚胎干细胞的临床应用主要存在伦理限制，而iPSC的临床应用仍受限于以下技术障碍：（1）iPS潜在的安全性，主要是致瘤风险；（2）体细胞重编程效率低，要获得大量、高纯度的治疗细胞很难，成本非常高，可能高达每个患者100万美元；（3）临床效果有待于继续研究。如2017年，NEJM首次报导将两位经过多次抗VEGF治疗失败的年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的成纤维细胞诱导产生iPSC，并将它诱导分化成视网膜色素上皮细胞（RPE），细胞移植3个月后患者眼中发现了大量功能性RPE细胞，虽然视力没有明显改善，但阻止了疾病的继续进展，初步证明iPSC体内移植是安全的。但从一例患者的iPSC分化产生的RPE细胞中发生了两个微小的基因突变，基于对突变致癌的担忧，第二位患者没有进行细胞移植。

目前，全球干细胞研究和临床试验正在如火如荼地开展。截止到2018年1月22日，用stem cell作为关键词，在ClinicalTrials.gov网站搜索到4639项登记注册的干细胞临床试验方案，其中造血干细胞移植2327项，占总数的大约50%，其次是间充质干细胞（mesenchymal stem cell）移植644项。而按国家和地区统计，美国2371项，欧洲1006项，中国334项[5]。间充质干细胞由于来源广泛，取材方便，免疫原性低，不受伦理道德限制等优点，是目前干细胞临床治疗应用最为广泛的细胞种类。截止到2018年1月22日，用mesenchymal stem cell作为关键词，在Clinical Trials.gov网站搜索到644项登记注册的临床试验方案，其中美国120项，中国151项。这些试验主要包括骨损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌无力和肝损伤等的治疗。

美国、欧洲、日本、韩国等已将干细胞治疗研究和产业转化列为国家重大科技发展方向，有13个干细胞治疗药物在上述国家或地区及印度等批准上市；此外，还有一大批干细胞产品处于后期临床研究阶段。干细胞领域的飞速发展正孕育着重大的科学突破与产业化机会。

中国干细胞临床研究与国际同步发展。2003年3月，中国食药监总局（CFDA）颁布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术的指导原则》，把干细胞产品纳入药物进行监管[7]，在当时的背景下促进了中国干细胞产品的发展。2001至2005年，中国批准了7个干细胞治疗产品的临床研究，而彼时全球干细胞临床研究才刚刚起步。

但随后几年，中国干细胞治疗等细胞治疗缺少相关的监管法律、评审标准和评审机制。特别是2009年5月后将干细胞等细胞治疗作为第三类医疗技术进行管理，并在2007至2011年基本上奉行了“干细胞是医疗手段而不是药物”的监管思想，大大降低了进入干细胞行业的门槛。但事实上，干细胞是迄今为止最为复杂的药物。在此期间，数百家医疗机构和超过100家公司受到利益驱动，加上对干细胞治疗的科学性和伦理问题认识不足，无序地开展了大量未经严格临床验证的干细胞临床治疗，甚至吸引了许多海外医疗游客到中国进行干细胞治疗。这在国内外造成非常负面的影响，也严重扰乱了中国干细胞产业的发展秩序。2012年，《自然》（Nature）杂志报导并批评了中国干细胞治疗状况。

然而，不光在中国、印度、俄罗斯等发展中国家，在一些发达国家，如美国、澳大利亚、德国、意大利、日本等，都有诊所利用政府监管中的缺失，开展大量疗效和安全性未经证实的干细胞治疗商业服务，美容和抗衰老是其中的重灾区。从事直接面向消费者提供干细胞疗法的诊所达到数百家。NEJM报导在美国一家诊所接受玻璃体内注射自体脂肪间充质干细胞后，3名患者出现严重的双侧视力丧失，并伴随眼高压、出血性视网膜病变、玻璃体出血、视网膜脱离或晶状体脱位等。术后1年随访时，两名患者病情迅速恶化，一名患者永久性失明。应该说，严格监管和审批干细胞治疗项目是各国政府面临的共同挑战。

从2011年底开始，中国政府对干细胞治疗进行了整顿。2011年12月，卫生部和CFDA联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，要求2012年7月1日之前停止所有新的干细胞项目申报。2013年3月，卫生部出台了《干细胞临床试验研究管理办法》、《干细胞临床试验基地管理办法》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》三个征求意见稿，广泛向社会征求意见。经过两年多反复修改，2015年8月，国家卫计委、CFDA联合发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《干细胞临床研究管理办法》，后者称为中国首个针对干细胞临床研究管理的规范性文件。同时，国家卫计委废除了中国三类医疗技术。

2016年初，国家卫计委组建了国家干细胞临床研究专家委员会，并启动了国家干细胞临床研究机构和干细胞研究项目备案工作，创新性地提出了以医疗机构为责任主体的干细胞临床研究备案制管理方式。2016年4月，出现魏则西事件，国家卫计委对中国在医院开展肿瘤免疫细胞治疗进行整顿，停止在医院开展一切未经审批的免疫细胞治疗项目。这两个事件客观上推动了中国细胞治疗的规范化发展。2016至2017年，国家卫计委共批准了102家干细胞临床研究备案机构，加上军队系统批准的12家，中国共有114家干细胞临床研究备案机构具备开展干细胞临床研究的资质。13个干细胞临床研究项目完成备案，其中8个为间充质干细胞治疗项目。这些干细胞项目是研究型的临床活动，不能向患者收费，其最终出路是按照新药进行申报。

在一定程度上，中国错过了国际干细胞产业化快速发展的黄金十年。但是，我们应该注意到，中国在干细胞的基础研究方面处于国际领先水平，一批原创性研究发表在Nature、Science和Cell等国际顶级期刊上，一些高水平的临床研究也发表在JAMA和J Clin Oncol等国际高水平临床医学杂志上。

针对细胞治疗迅猛发展和日趋激烈的态势，从2015年起，CFDA药品审评中心着手起草中国的细胞治疗产品技术指导原则，并于2017年底发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，旨在进一步规范中国细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平。自此，中国未来的干细胞治疗产品都将按照新药进行严格监管和审批，正如2017年由美国FDA批准上市的2个CAR-T细胞治疗产品。

中国政府已经意识到干细胞治疗的重要性和临床应用前景。“干细胞治疗研究”是2016年中国首批启动的6个国家重点专项之一，说明了国家对干细胞发展面临的突出问题的重视和解决这一难题的决心。国家卫计委和CFDA陆续出台的干细胞研究和临床转化政策以及日益完善、严格的监管措施，必将推动和促进中国细胞治疗领域的健康、快速发展。

未来5年内，全球范围将有更多干细胞药物获批上市，我们希望中国也能尽快填补干细胞药物领域的空白。

（信息来源：NEJM医学前沿）