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PD-L1抑制剂耐药的原因被发现

发布时间:2019-04-04

近日,日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内,找到了PD-L1抑制剂耐药的原因,癌细胞会分泌PD-L1片段,诱捕PD-L1抗体,阻断T细胞再激活。

近年,PD-(L)1抑制剂在各种癌症中都表现出了令人欣慰的治疗潜力,特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。然而临床上,也有一些患者在初始治疗之后对PD-(L)1抑制剂产生了耐药。

研究人员选择了两位PD-L1抑制剂治疗后复发的NSCLC患者,一位为鳞状NSCLC,携带AKT1突变;另一位为肺腺癌,携带EGFR激活突变,对他们治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析,发现与PD-1耐药相关的一些基因突变,比如JAK1,JAK2,B2M,HLA-A,HLA-B和HLA-C;同时肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞。

进一步分析发现,PD-L1的五种变体片段虽各有不同,但都保留了能够与PD-1结合的部分,其中四个没有跨膜结构域,缺失了PD-L1扎在细胞膜上的“根”。很显然,这样的PD-L1在细胞膜表面是“站不住脚”的,检测结果也显示,正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上,而变体片段则普遍存在于细胞质中。这些PD-L1变体片段离开癌细胞之后,在身体中游荡。胸腔积液的分析表明,有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的NSCLC患者。

由此,研究人员怀疑PD-L1变体与肿瘤发育有关。将表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合,皮下注射给小鼠,再用PD-L1抗体治疗。结果表明就算表达变体的细胞只占了1%,也能够完全阻断PD-L1抗体治疗效果。且PD-L1变体可以随着肿瘤的进展逐渐积累。

对于这些变体的产生,研究人员分析发现编码这些变体的内含子区域中,没有肿瘤特异性突变,说明实际上来自mRNA的异常剪接,DNA结合蛋白TDP-43突变可能是罪魁祸首。

TDP-43突变是肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经疾病的病理蛋白之一,TDP-43变体可以诱导异常RNA剪接,不过这个蛋白能与超过6000个mRNA结合,至少影响600个mRNA的剪接。

(信息来源:健康界)