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我国学者阐明T细胞与慢性神经病理性疼痛关系

发布时间:2018-03-30

临床上,周围神经损伤后,部分患者出现持续而顽固的慢性神经病理性疼痛,严重影响患者的生活质量。近日,四川大学齐建国课题组最新研究揭示,周围神经损伤后,CD4+αβT细胞选择性浸润相关的脊神经背根柔膜,参与神经病理性疼痛的慢性化过程。

诸多研究表明免疫系统和神经胶质细胞参与神经病理性疼痛的急性诱发、慢性转归和慢性维持。其中,在慢性神经病理性疼痛易感的啮齿类动物模型中,T细胞,特别是MHCⅡ限制性的CD4+αβT细胞,参与轻触诱发痛的慢性转归。然而,在负责传递轻触诱发痛的神经通路中,这些致病的T细胞(包括CD4+αβT细胞)的存在位置和致病位置还尚不明确。

课题组的早期研究发现,预先切除坐骨淋巴结和腘窝淋巴结的成年大鼠中,胫神经损伤导致的轻触诱发痛的慢性转归并没有受到影响,而受损胫神经近、远侧段中αβT细胞的浸润被显著抑制。然而,预先切除腰部淋巴结的成年大鼠中,胫神经损伤导致的轻触诱发痛的慢性转归被显著减弱。这些初步的实验数据表明,浸润受损胫神经的αβT细胞对胫神经损伤导致的轻触诱发痛的慢性转归并不必要,而浸润腰部淋巴结引流的某些神经组织中的αβT细胞才对胫神经损伤导致的轻触诱发痛的慢性转归非常重要。

在负责传递轻触诱发痛的神经通路中,腰部淋巴结负责引流腰段脊髓以及相连的背根和背根神经节。既往研究也提示背根节胞体区域和脊髓背角可能是导致轻触诱发痛慢性转归的T细胞(包括CD4+αβT细胞)的作用靶点。因此,课题组决定先从观察成年大鼠胫神经损伤后相应背根节胞体区域和脊髓背角中是否存在αβT细胞浸润入手。然而,组织切片的免疫组化或荧光染色,均没有显示在这两个区域发现任何αβT细胞浸润。

课题组在基于前期研究数据基础上,反复实验。在一次L4背根节αβTCR免疫荧光染色的实验中,偶然发现成年大鼠胫神经损伤7天后,αβT细胞大量浸润覆盖背根节胞体区域及其相连近段背根的柔膜(软膜和蛛网膜)。进一步实验表明,成年大鼠胫神经损伤7天后,预先切除腰部淋巴结的大鼠L4背根柔膜中αβT细胞的数量大量地减少。

课题组优化了背根柔膜免疫荧光染色技术,采用片段化荧光降低了柔膜区域的非特异性染色,系统筛查了负责传递轻触诱发痛的神经通路中αβT细胞的浸润。结果表明成年大鼠胫神经损伤后的亚急性期,αβT细胞选择性浸润负责传递轻触诱发痛的神经通路中覆盖相应全段背根的柔膜,且几乎所有αβT细胞均是CD4阳性的。结合前期动物行为学数据,提示了在周围神经损伤后,在负责传递轻触诱发痛的神经通路中,背根柔膜是导致轻触诱发痛慢性转归的CD4+αβT细胞的现身和作案之地。利用腰部鞘内注射功能性抗αβTCR单克隆抗体,消除背根柔膜中的CD4+αβT细胞,可使疼痛显著减轻,进一步反向确证了这些T细胞参与轻触诱发痛的慢性转归。

该研究成果解决了T细胞与神经病理性疼痛慢性转归领域长久以来的一个争议问题,为深入研究T细胞参与神经病理性疼痛慢性转归的细胞分子机制、为慢性痛的预防与治疗研究,打开了一扇全新的窗口。

(信息来源:生物通)