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新型基因电路自动触发癌细胞免疫攻击

发布时间:2017-11-03

近日,《Cell》杂志发表了卢冠达(Timothy Lu)课题组的最新突破性成果,开启了免疫疗法的新篇章。他们研发的一款合成基因电路能自动检测癌症信号,触发机体免疫系统攻击癌细胞。“临床数据表明,如果能正确刺激免疫系统,就能让其识别癌症”,MIT电子研究实验室合成生物学小组负责人卢冠达博士说。“其中,最好的治疗案例来自检查点抑制剂。当癌症阻碍T细胞的肿瘤杀伤信号时,使用抗体围堵这些抑制信号,就能使免疫系统恢复抗癌作用。” 

但是,免疫疗法仍受限于肿瘤特异性抗原(触发免疫系统对特定癌症反应)稀少现状。而且存在一定的治疗毒性,这对全身治疗来说是个很大的障碍。“另外,即使在一些最成功的测试中,也仅有30-40%患者对特定治疗能有反应,”卢博士说。“因此,有些报道推行组合疗法来增强免疫应答。例如,一种免疫治疗去除肿瘤生产的抑制信号后,肿瘤通过上调另一种信号做出回击,这时再用第二种免疫疗法抑制第二个信号靶点。”“我们认为,只在肿瘤内定点生效,而不是试图改变全身免疫系统的特异免疫疗法更有必要,”他说。“其次,我们想利用一个压缩包生产多种免疫疗法,在各个角度全方位地刺激免疫系统。”于是,卢博士和团队中的博后成员Lior Nissim和Ming-Ru Wu用DNA构建一个基因电路,专门区分癌细胞和非癌细胞。

基于电子学的简单与门(AND gate)原理(当所有输入逻辑为1时,输出才为1,否则输出为0,Y=AB),该电路可根据不同肿瘤类型进行精准定制。癌细胞与正常细胞的基因表达谱不同。因此,研究人员定制了合成启动子DNA序列,仅限于启动癌细胞基因表达。利用病毒载体将基因电路呈递给目标细胞后,合成启动子就会与肿瘤细胞的特定活跃蛋白结合,完成自身活化。“当两种癌症启动子被激活后,基因电路才会自动打开,”卢博士说。

基因电路被激活后,各种表达蛋白(细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子等)就会引导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。以备不时之需,电路还可表达增强T细胞活性的检查点抑制剂。体外实验表明,这种合成电路能区分卵巢癌细胞和其他非卵巢癌细胞。于是,研究人员用其处理异种移植了卵巢癌的小鼠,结果表明它也可以触发体内T细胞寻找并杀死癌细胞,但不会伤及周围其他细胞。

“我们也发现了乳腺癌的选择性癌启动子,当把它编入电路中后,合成电路系统就更倾向靶向乳腺癌细胞,而不是其他细胞,”最后卢冠达团队希望以此为基础开发其他疾病,如类风湿关节炎、炎症性肠道疾病和其他自身免疫性疾病的治疗系统。靶向肿瘤细胞遗传电路的发明人Lior Nissim和卢冠达博士联手正在打造以RNA为基础的免疫调制基因电路,准备把免疫疗法推上一个新台阶。与此同时,研究团队也在致力于灵活便利的基因电路呈递系统开发。

(信息来源:丁香园)