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Molecular Cell同期发布三篇中国学者新成果

发布时间:2017-11-03

近日,Molecular Cell杂志公布了多项中国学者的新成果,其中包括建立了细胞内调控基因表达和细胞代谢两大重要蛋白(蛋白复合物)mTORC1和p300之间的直接调控关系;为选择性细胞自噬对RNA病毒介导的I型干扰素通路的调控提供了新的证据,以及定义了RIG-I介导的先天抗病毒免疫所需的WHIP-TRI M14-PPP6C线粒体信号体结构。

浙江大学医学院刘伟教授研究组发现调控细胞生长和代谢的重要蛋白复合物mTORC1通过磷酸化p300,解除p300的分子内抑制作用,促进p300的激活。作为哺乳动物中唯一的III 型磷脂酰肌醇激酶(PI3K-III),VPS34催化底物磷脂酰肌醇(PI)磷酸化生成的3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)为自噬体形成所必需。迄今的研究表明,VPS34与其调控蛋白作用形成核心复合物是激活其活性的主要机制。此前刘伟实验室发表了论文,发现依赖乙酰转移酶p300的乙酰化修饰不仅影响VPS34核心复合物的形成,更直接决定VPS34与其底物PI的相互作用。研究还揭示了这一新机制在启动经典自噬和非经典自噬中的重要意义,及其对细胞内膜运输的潜在重大影响。

在此基础上,研究人员在对p300活性的研究中,发现调控细胞生长和代谢的重要蛋白复合物mTORC1通过磷酸化p300,解除p300的分子内抑制作用,促进p300的激活。功能研究发现,mTORC1-p300通路在自噬起始和脂质生成的过程中发挥重要调控作用,提示该通路在协调细胞内分解代谢和合成代谢过程中扮演关键角色。研究建立了细胞内调控基因表达和细胞代谢两大重要蛋白(蛋白复合物)mTORC1和p300之间的直接调控关系,确定了p300在介导mTORC1信号中的重要地位。同时,也为p300在其辅酶乙酰-CoA浓度没有显著变化环境中的活性改变和功能发挥提供了解释和依据。

中山大学生命科学学院的研究人员阐明了抗病毒蛋白Tetherin (BST2/CD317)能够通过募集E3泛素连接酶MARCH8泛素化修饰MAVS,从而通过诱导MAVS的自噬降解负向调控针对RNA病毒的抗病毒免疫的分子机制,并且揭示了货物受体NDP52通过细胞选择性自噬干预抗病毒免疫的新调控模式。细胞自噬是真核生物体内降解细胞器、外源微生物和蛋白的一项基本生理活动,与诸多生理病理过程密切相关。最近的研究揭示蛋白修饰,特别是泛素化修饰参与了细胞自噬信号通路的激活和选择性自噬的底物选择。

在这项新的研究中,研究人员发现Tetherin是I型干扰素的负向调控分子,在病毒感染后,I型干扰素能够诱导Tetherin的表达,之后Tetherin一方面直接束缚病毒,阻止其释放,从而抑制病毒的扩增,另一方面,通过募集MARCH8,介导RNA病毒信号通路中的核心分子MAVS的K27泛素化,诱导其降解,有效的抑制过度的I型干扰素反应,从而起到一石二鸟的免疫调控作用。这项工作为选择性细胞自噬对RNA病毒介导的I型干扰素通路的调控提供了新的证据,并对天然免疫中自噬与I型干扰素信号之间的crosstalk提供了新的见解。

先天免疫是宿主对抗入侵微生物的第一道防线。先天免疫系统利用了生殖系编码(germline-encoded)的模式识别受体(PRR),包括膜结合Toll样受体(TLRs)和RIG-I样受体(RLRs)来检测外源病原体入侵。其中线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS,也称作为VISA, IPS-1和CARDIF)是一种重要的接头蛋白,可以激活IRF3和NF-κB生成I型IFNs和其他的细胞因子,进一步激活适应性免疫并限制感染。目前关于MAVS线粒体组装的关键元件尚不清楚,这是促进RIG-I线粒体定位和实现激活的关键步骤,为此在这篇文章中,王荣福(Rong-Fu Wang)教授等采用了pooled RNAi和酵母双杂交筛选技术,发现线粒体衔接蛋白三分体基序14(TRIM,mitochondrial adaptor protein tripartite motif)在其中扮演的重要作用。这项研究定义了RIG-I介导的先天抗病毒免疫所需的WHIP-TRIM14-PPP6C线粒体信号体结构。

(信息来源:丁香园)