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TCR技术或成为第3代免疫疗法明星

发布时间:2017-08-03

ImmTAC(Immune mobilisingmonoclonal TCRs Against Cancer,字面上可以理解为抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体)本质上属于一类新型的双特异性生物大分子,是由工程化改造的T细胞受体(T cellreceptor, TCR)以及抗CD3的scFv组成。

在本质上,识别癌症抗原的TCR对其相应的抗原的亲和力通常很低,为了解决个问题,ImmTAC使用了工程改造的TCR为基础的靶向系统。TCR识别细胞内抗原,处理并递呈到细胞表面,形成peptide-HLA复合物(pHLA)。通过噬菌体展示技术(phage display process)显著提高了TCR的亲和力,比抗原抗体结合的亲和还要高出9倍左右,这种高亲和力识别意味着ImmTAC分子可以有效地识别肿瘤细胞表面的pHLA。除了TCR,抗CD3的scFv则负责吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤的杀伤作用。

目前进展最快的为治疗葡萄膜黑色素瘤的IMCgp100,该产品是靶向肿瘤特异性的gp100多肽的TCR和抗CD3的scFv组成的双特异性蛋白,目前已经进入临床试验的关键性研究阶段,美国FDA已经授予了IMCgp100用于治疗葡萄膜黑素瘤的孤儿药资格认定。除了单药治疗之外,IMCgp100联合durvalumab(阿斯利康PD-L1抗体)以及IMCgp100联合 tremelimumab(阿斯利康CLTA-4 抗体)的临床研究也处在第二阶段。

在2017年公布的IMCgp100临床结果显示,在患者内剂量升高的I期研究中,招募了19名转移性葡萄膜黑色素瘤患者,并显示了5.6个月的中位无进展生存期(PFS),相比较之前报道的2.6-2.8个月的中位PFS是具有优势的。在24周(6个月)的PFS率为57%,而先前的临床研究中报道的数据仅为19-27%。

基于IMCgp100在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的有希望的临床数据,推进IMCgp100向商业化发展的计划也已经启动。 

从理论上来讲,ImmTAC技术要比PD-1/PD-L1抗体更具有优势。PD-1/PD-L1有较高的毒副作用、缺乏肿瘤靶向特异性以及较低的响应率等缺点。而ImmTAC技术平台通过特异性高亲和力的TCR,能够识别肿瘤特异性抗原,并招募激活T细胞发挥细胞杀伤作用,具有更好的特异性和安全性。而且相比较CAR-T疗法而言,针对实体瘤则是一大优势,但同时TCR也要求更高的技术水平来突破高壁垒。客观上来说,要成为下一代免疫疗法新星,TCR还有很长的路要走。

(信息来源:生物谷)