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中国团队首次发布大规模肿瘤单细胞水平免疫图谱

发布时间:2017-06-23

我国首次在在单细胞水平上描绘了肝癌微环境中的免疫图谱。

癌症免疫检查点抑制剂疗法是极具潜力的治疗方法,如 CTLA- 4抗体和 PD- 1抗体。虽然这种治疗方法可以达到显着的临床效果,但是在不同病人或者不同癌种之间的效果却很不均一。DNA 变异的数目、肿瘤浸润淋巴细胞的水平以及药物靶点的表达等因素都会影响到各类肿瘤免疫治疗的效果。由于参与肿瘤发生发展的免疫细胞类型多样且异质性很强,只有开展单细胞水平的研究才能真正获得系统详尽的肿瘤免疫图谱,从而助力于肿瘤免疫疗法的发展及有效的靶点和生物标志物的发现。

中国肝癌发病率居世界之首,且术后存活率较低。之前的研究表明肝癌组织内富含大量肿瘤浸润淋巴细胞,但是相比于免疫疗法在黑色素瘤及肺癌等肿瘤上的成果,目前成功的针对肝癌的免疫治疗方法却鲜有报道。通过深刻了解肝癌的肿瘤免疫微环境来探索新的肿瘤免疫疗法及寻找新靶点和有效的生物标志物,对于肝癌的诊断和治疗具有重大意义。

研究团队在单细胞水平对肝癌肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及 T细胞受体 (TCR) 序列进行了综合单细胞测序。基于生物信息学分析,通过对 T 细胞进行亚群分类、发展轨迹分析及比较不同亚群中 T 细胞克隆的分布,探索了不同亚群之间的关系。并鉴定每个亚群特异的基因表达,揭示了肿瘤中的 T 细胞在功能、分布和发展状态方面和其他部位截然不同。研究着重探索了肿瘤中杀伤性 CD8 T 细胞与抑制性 T 细胞的特异表达基因,发现基因 Layilin 在这两群细胞中均特异性表达,并通过体外实验证明该基因对于 CD8 T 细胞的杀伤功能有抑制调节作用,可能作为一个免疫疗法的新靶点。同时,基于 TCR 数据分析,该研究发现肝癌内存在大量肿瘤组织特异的克隆增生的 T 细胞,但是这些细胞大多处于耗竭状态,从而揭示了肿瘤细胞逃逸免疫监视的原因。此外,该研究还描绘了初始 T 细胞向耗竭状态的发展轨迹,并在耗竭性 CD8 T 细胞亚群中发现了一类 FOXP3+ 抑制性 T 细胞的存在,提出了耗竭 T 细胞会进一步发展成抑制性 T 细胞的潜在发展方向。

该项工作是国际上首次大规模针对肿瘤相关 T 细胞的单细胞组学研究,提供了极有价值的数据资源,为多角度理解肝癌相关的 T 细胞特征奠定了基础。该项工作的数据积累、科学发现和理论推演有望促进已有的免疫治疗方案在肝癌中的临床应用,并有助于发现有效的针对肝癌治疗免疫治疗靶点,进而加速创立新的肝癌免疫疗法。同时,该项工作也为肿瘤免疫的图谱勾画做出了范式,为今后其他肿瘤开展类似的研究及各类肿瘤免疫的发展提供基础。

(信息来源:生物谷)