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Nature:构建出超大型虚拟对接文库加快药物发现

发布时间:2019-02-22

在一项新的研究中,来自中国、美国和乌克兰的研究人员推出了一种超大型虚拟对接文库(virtual docking library),预计到明年,这个对接文库将增加到10亿多个分子。它将把“按需制造”的化合物的数量增加1000倍,这些化合物很容易被科学家们用于化学生物学研究和药物发现。这种对接文库越大,清除没有活性的“诱饵(decoy)”分子的可能性就越大,不然的话,这些诱饵分子会让科学家们陷入死胡同。相关研究结果于2019年2月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Ultra-large library docking for discovering new chemotypes”。这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资金资助。

美国国立卫生研究院所属国家精神卫生研究所(NIMH)主任Joshua A. Gordon博士解释道,“为了改善精神疾病的药物治疗,我们需要筛查大量潜在的治疗性分子。无偏见的计算建模允许我们能够在计算机中实现这一目标,从而极大地加快了发现新药物的过程。它能够让科学家们‘观察到’一个分子与它的受体蛋白对接就像停泊在港口泊位上的船或插在锁里的钥匙并根据预测这些分子结构如何相互作用来预测它的药理学性质。仅那些与计算机上的靶标谱(target profile)最匹配的候选分子才需要在实验室中进行物理合成和测试。”

在过去的几年里,美国北卡罗来纳大学教会山分校的Bryan Roth博士、加州大学旧金山分校的John Irwin博士及其同事们利用他们的基于虚拟结构(virtual structure)的对接方法揭示了一种抗精神病药物和致幻剂麦角酸二乙基酰胺(LSD)对接到各自的靶受体上的分子秘密,并构建出一种选择性靶向大脑镇痛回路且没有吗啡副作用的定制止痛药。

已知存在数量惊人的潜在药物样分子。然而,这些研究人员表示,由于用于构建分子文库的现有方法存在局限性,数亿至数十亿个不同的分子仍然是无法接触到的。比如,他们的基于虚拟结构的对接技术虽然很有希望,但却冒着发现许多假阳性或者诱饵分子的风险---这种模型中的缺陷允许看似合理但实际上却没有生物活性的分子存在。

为了克服这一挑战,这些研究人员将注意力集中在通过130种已得到充分研究的化学反应产生的分子上,这些化学反应使用了7万种不同化学结构单元(building block)。对这些分子进行的计算机模拟显示,随着这种对接文库大小的增加,“真正的活性物质”与诱饵分子的比例在增加,正如一项研究的统计功效随着样本的增加而增加。

在这项新的研究中,这些研究人员研究了1.38亿个分子与D4受体或酶AmpC之间的基于结构的对接,其中D4受体是一种介导大脑化学信使多巴胺作用的关键蛋白,AmpC赋予对某些抗生素的抗性并且已经证实是难以阻断的。

NIMH神经科学与基础行为科学部门的Laurie Nadler博士说道,“NIMH对D4受体是特别感兴趣的,这是因为它在大脑前额叶皮质的认知和其他执行功能中起作用,这些功能通常在精神疾病中受到干扰。”

这些研究人员随后在实验室中合成并测试了549个与D4受体最佳对接的分子,以及44个与AmpC最佳对接的分子。他们发现几种新型药物样分子仅结合D4受体但并不结合结构上密切相关的D2或D3多巴胺受体,并且可将这种受体开启或关闭。此外,一种分子(暂命名为4163)成为迄今为止最强效的AmpC结合剂。虚拟的分子对接评级可预测它在实验室测定中与D4多巴胺受体结合的实际可能性。

发现结合这两种蛋白靶标的新型强效分子也证实相比于较小的文库,超大型文库含有更好地匹配一种给定的受体结构的分子,而且虚拟对接能够识别这些分子并预测一种文库中潜在的活性化合物的总数。

Gordon补充道,“这项新研究表明无偏见的计算筛选和分子对接有潜力发现新的工具分子和候选治疗药物,从而提供一种快速而又稳健的途径来直接开发用于治疗精神疾病的新型药物。”

(信息来源:生物谷)