科伦药业控股子公司科伦博泰，发布新一代选择性RET抑制剂（SRI）KL590586（A400，EP0031），用于RET基因改变的晚期实体瘤的Ⅰ期研究数据。该Ⅰ期临床研究，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。截至2022年12月30日，研究纳入87例RET基因改变的晚期实体瘤患者，按研究设计分配到6个剂量组（10mg-120mg，QD）接受治疗。
A400是新一代选择性RET抑制剂（SRI），对常见的RET基因融合和突变具有广泛抑制活性，且具有克服第一代SRI耐药的潜力。当前，A400 （EP0031）正在中国、美国和西班牙同步开展临床研究。
该研究中，69例接受有效剂量（40mg-120mg）治疗的患者疗效可评估，其中57例为非小细胞肺癌（NSCLC），10例为甲状腺髓样癌（MTC），1例为胰腺癌，1例为卵巢癌，客观缓解率（ORR）为64%。截至数据截止日，绝大部分患者（58/69）仍在接受治疗，最长治疗时间超过11个月。既往接受过系统治疗的患者（中位线数为2 [范围，1-9]，28%接受抗PD-1/PD-L1治疗），ORR为63% （20/32，1例CR），疾病控制率（DCR）为91%，中位DoR未达到。其中9例接受第一代SRI治疗后耐药患者，7例肿瘤靶病灶缩小10%-69%，其中3例PR、4例SD。11例基线脑转移患者（既往未接受放疗），5例基线有可测量的脑部病灶，其中2例脑部病灶完全消失，1例缩小80%，1例缩小47%。针对脑部病灶的DCR为100%。既往未接受治疗的NSCLC患者，ORR为76%（19/25，1例CR），DCR为92%，4例为有可测量脑部病灶患者（既往未接受放疗），3例脑部病灶响应为PR或CR。
安全性方面，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为93.1%（81/87），大部分为1-2级。发生率超25%的TRAEs为：AST升高（50.6%）、ALT升高（48.3%）、肌酐升高（33.3%）、胆红素升高（32.2%）、便秘（32.2%）和头痛（31%）。≥3 TRAEs的发生率为24.1%，ALP升高（2.3%）、GGT升高（2.3%）和肠梗阻（2.3%）。TRAEs导致剂量降低和停药的发生率分别为4.6% 和6.9%。A400的高血压、QT间期延长、血小板减少和淋巴细胞减少等不良事件发生率低（＜5%），且程度轻。
KL590586（A400/EP0031）在RET基因改变的肿瘤患者，包括第一代SRI耐药和/或脑转移的NSCLC患者，展示出卓有前景的疗效和良好的安全性。（信息来源：四川科伦药业股份有限公司）
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