上海交通大学医学院联合上海市免疫学研究所、上海交通大学医学院附属第九人民医院研究发现，接种2剂灭活疫苗或3剂灭活疫苗的人突破性感染BA.2后，针对新冠原始毒株的中和抗体水平相当，但接种3剂疫苗者针对Omicron BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体水平反而显著下降。表明重复接种灭活病毒疫苗（第三针加强接种）会增强对原始毒株的强烈免疫反应，但会降低对新毒株（Omicron）的免疫反应。
这种新冠灭活疫苗诱导的免疫印迹，可能反映了流感领域中的抗原原罪（original antigenic sin）学说——免疫系统建立了针对某个抗原的免疫记忆后，再遇到一个新的类似抗原时，会优先激活针对之前抗原的免疫反应。因此，在设计后续疫苗接种和加强接种策略时，应仔细考虑免疫印迹的问题。
     据统计，自2021年初国产新冠疫苗上市以来，我国约91%人群完成两剂疫苗接种，53%疫苗接种人群接种疫苗加强针。2022年3月至6月期间，上海有63万人感染Omicron BA.2毒株。
     BA.2毒株在S蛋白中有29个突变，其中16个在RBD区域，导致其对疫苗诱导的中和抗体的逃逸。该研究测试了接种2剂或3剂灭活病毒疫苗后再感染BA.2毒株，对中和抗体对抗原始毒株、BA.2、BA.4及BA.5的活性变化的影响。
      研究收集了上海地区135名BA.2毒株感染者的血清样本，在感染BA.2或突破性感染BA.2前，24人从未接种新冠疫苗，56人接种2剂灭活疫苗，55人接种3剂灭活疫苗。135人中，男性64人，女性71人，年龄为22-96岁，其中84%年龄在50岁以上。62人有既往合并症，其中25人接种了2剂灭活疫苗，24人接种了3剂灭活疫苗，13人未接种疫苗。未接种疫苗者有1/3出现重症，接种2剂或3剂疫苗者未出现重症。
      研究通过VSV假病毒中和法，测量了血清样本中针对新冠病毒原始毒株和Omicron突变株（BA.2、BA.4、BA.5）的中和抗体滴度。结果显示，随着接种剂量的增加，未检测中和抗体的比例随之下降。值得注意的是，与接种2剂的人相比，接种3剂新冠疫苗的人具有高水平抗原始毒株中和抗体的比例更高，但具有高水平抗Omicron突变株的中和抗体水平的比例却明显降低。结果提示，重复接种（接种第3剂加强针）产生的中和抗体对接种株（原始毒株）的中和活性要高于新毒株（Omicron突变株）。
      接下来，研究绘制了不同疫苗剂量组的中和抗体的几何平均滴度，显示接种3剂疫苗组的抗原始毒株的中和抗体滴度最高，但与2剂疫苗组并没有明显差异。与2剂疫苗组相比，3剂疫苗组的抗BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体滴度显著下降。
      为排除观察到的偏差是由年龄差异造成的可能性，研究对80岁以下的样本进行了同样的分析，并观察到类似的趋势。为排除抗Omicron突变株的中和抗体滴度较低是由于3剂疫苗组的症状较轻导致的可能性，研究分析了检测到中和抗体的患者的临床症状。结果显示，2剂疫苗组和3剂疫苗组的轻症比例相同，都是68%，表明3剂疫苗组的抗Omicron中和抗体滴度更低，不是因为该组症状更轻微。
      研究还发现，在3剂疫苗组中，22.9%表现出低水平BA.2特异性中和抗体滴度和中/高水平原始毒株特异性特异性中和抗体滴度，在2剂疫苗组中没有。研究还选择了高中和抗体水平血清样本进行抗原始毒株RBD抗体消耗实验，结果显示，3剂疫苗组抗原始毒株中和抗体滴度显著下降的比例明显高于2剂疫苗组（68.4% vs 33.3%），表明3剂疫苗组针对原始毒株RBD的抗体对血清中和的贡献更大。
      以上结果表明，在突破性感染中，重复接种灭活新冠疫苗会降低中和抗体对新的Omicron突变株的反应，这是由于其在原始毒株上有更强的免疫印迹。
      研究数据表明，重复接种灭活疫苗，可能会引起针对原始毒株的强烈免疫反应，但这反过来降低了对新毒株的免疫反应，接种3剂疫苗者针对BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体的活性相比接种2剂疫苗者反而下降。
与2剂疫苗组相比，3剂疫苗组对Omicron突变株的中和抗体活性虽然降低，但两组之间的临床症状相似，且接种3剂疫苗被证明能够降低感染后的重症和死亡风险。
       研究团队表示，该项研究仅限于接种疫苗后的突破性感染者，对于大多数而言，仍然建议进行新冠疫苗加强接种以预防重症。研究团队呼吁，在设计后续疫苗接种和加强接种策略时，应对免疫印迹保持谨慎，开发针对当前毒株和未来相关毒株的通用疫苗。（信息来源：生物世界）